帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺(5- HT)再攝取阻滯劑(SSRIS)。1991年美國雜志《藥物》報道，它可以用來治療抑郁癥。近年來，大量臨床研究發現，它還可用于治療驚恐發作、廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、強迫癥、失眠、經前綜合癥、早泄等疾病。總結如下。
藥理作用帕羅西汀通過抑制腦神經元中5-HT的再攝取發揮其作用。其選擇性強于三環類抗抑郁藥(TCAs)、氟西汀和舍曲林，很少通過其他神經遞質發揮作用。對組胺H1受體、腎上腺素能或受體和多巴胺D2受體的親和力低，帕羅西汀對腦內去甲腎上腺素(NA)受體無影響，表明該藥鎮靜作用小，對認知過程或精神運動功能損害小，對膽堿能受體和心血管不良反應的親和力低于TCAs，短期或長期治療后血液學、生化和泌尿系統無特異性變化。
藥代動力學帕羅西汀口服后可在胃腸道完全吸收，不受食物或聯合使用抗酸劑的影響。由于它們是苯基哌啶類，具有親脂性，可廣泛分布于機體所有組織，包括中樞神經系統，只有1%存在于體循環中。口服后2 ~ 10小時內可達血藥濃度峰值，T1/2為20mg小時，7 ~ 14天內可達穩態血藥濃度。治療濃度的帕羅西汀的血漿蛋白結合率約為95%，固定劑量的帕羅西汀在老年人中的血漿濃度比年輕人高78%。帕羅西汀可通過母乳傳給嬰兒，哺乳期婦女口服20 ~ 40 mgd-1。嬰兒的劑量小于母親攝入量的1.0%-2.0%。主要由肝臟首次代謝，氧化成不穩定的兒茶酚胺中間體，然后甲基化，最后與葡萄糖醛酸結合形成尿苷酸，尿苷酸是一種無活性的代謝產物，大部分經泌尿道排出(64%)，少量隨糞便經膽汁排出。
(資料圖)
帕羅西汀的臨床療效
抑郁癥帕羅西汀可用于治療各種類型的抑郁癥。其常用劑量為每日20mg，難治病例可每周增加10mg。根據臨床反應和耐受性，最大劑量可為每天50毫克。
帕羅西汀與TCAs療效相似，不良反應較TCAs少。FEIGHNER等人對717名抑郁癥患者進行了雙盲對照研究，發現在wk6結束時漢密爾頓抑郁量表(HAMD)的降低率帕羅西汀組為37.9%，丙咪嗪組為35.1%，安慰劑組為21.8%。第2周末，帕羅西汀組的漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和HAMD較安慰劑組和丙咪嗪組有顯著改善。可以看出，帕羅西汀和丙咪嗪的療效相當，且優于安慰劑組，但帕羅西汀比丙咪嗪起效更早，具有明顯的抗焦慮作用。在帕羅西汀與阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平和馬普替林的抗抑郁作用的隨機雙盲對照研究中，未發現它們之間存在差異，但帕羅西汀組的不良反應發生率較低。
帕羅西汀和氟西汀療效相近，但帕羅西汀對抑郁癥患者的焦慮和失眠療效更好。對78例抑郁癥患者進行的TIG- NOL隨機雙盲對照研究顯示，帕羅西汀組68%的患者和氟西汀組63%的患者HAMD下降率 50%，但在第3周末，帕羅西汀組36%的患者和氟西汀組16%的患者HAMD下降率 50% (P 0.05)。同時，帕羅西汀組的焦慮因子也明顯改善。
驚恐發作
短期治療許多研究表明，帕羅西汀在驚恐發作的短期治療中與氯米帕明一樣有效，并且比安慰劑起效更早。LECRUBIER等人對367名驚恐發作患者進行了為期12周的隨機雙盲對照研究。帕羅西汀組治愈率為50.9%，氯米帕明組為36.7%，安慰劑組為31.6%。結果表明，帕羅西汀和氯丙咪嗪的療效優于安慰劑。BAKKER等研究表明，帕羅西汀(20 ~ 60mgd-1)與氯米帕明(50 ~ 150mgd-1)療效相似，均明顯優于安慰劑。帕羅西汀也明顯優于認知行為療法，認知行為療法與安慰劑無顯著差異。帕羅西汀組中，66%的患者不再有驚恐發作，起效更早。在一項10、20和40 mgd-1不同劑量的研究中，40mg比安慰劑更有效，盡管患者也對低劑量有反應。在最后2周，帕羅西汀40 mgd-1組有86%的患者和安慰劑組有50% (P0.01)的患者完全停止發作，差異非常顯著。
長期研究表明，帕羅西汀可顯著減少驚恐發作次數，預防驚恐發作復發6 ~ 9個月。LECRUBIER等人觀察了176名驚恐發作患者，他們完成了為期36周的12周治療。在第24周末，帕羅西汀組、氯米帕明組和安慰劑組的得分分別下降了15.3、12.1和10.2。治愈率分別為77.8%、77.6%和65.1%，三者無顯著差異。第36周末，三組治愈率分別為84.6%、83.9%和59.1%。結果表明，帕羅西汀和氯丙咪嗪療效相似，均優于安慰劑。在所有治療組中，治愈病例數逐漸增加。
帕羅西汀能有效治療廣泛性焦慮癥。對81例GAD患者進行ROCCA隨訪。
社交焦慮障礙(即社交恐怖癥) 帕羅西汀是最早在大規模、安慰劑對照的臨床實驗中研究的治療社交焦慮障礙的SSRI。BALDWIN等對290例社交焦慮癥病人隨機雙盲研究顯示，帕羅西汀組 LIEBOWITZ社交焦慮量表(LSAS)總分從-29.4 減少到-5.6(P<0.001)，帕羅西汀組和安慰劑組的有效率分別為65.7％和32.4％(P<0.001)。帕羅西汀對控制焦慮和避免病態恐懼作用明顯優于安慰劑，帕羅西汀組病人的工作和社會生活能力均有明顯提高。
強迫癥(OCD) 臨床研究顯示，帕羅西汀治療 OCD與氯丙咪嗪療效相當比安慰劑有效。ZOHAR 等對399名OCD病人隨機雙盲研究顯示，帕羅西汀組、氯丙咪嗪組和安慰劑組分別有55.1％、 55.3％和35.4％病人Yale-Brown強迫量表(YBOCS)減分率≥50％，顯示帕羅西汀10～60mg ?d-1與氯丙咪嗪25～250mg?d-1療效相似，均明顯優于安慰劑，但氯丙咪嗪組不良反應較多，尤其是抗膽堿能不良反應。GODER等對348名OCD病人，分別應用安慰劑或帕羅西汀20，40，60mg?d-1 治療12wk，各組YBOCS平均減分數分別是3.4， 4.2，6.4和7.3。帕羅西汀40～60mg療效明顯優于安慰劑(P<0.05)，60mg?d-1明顯優于20mg? d-1(P<0.05)。有資料顯示，帕羅西汀可持續治療及防止復發超過1a。
原發性失眠 帕羅西汀可有效治療失眠癥。 NOWELL等對14例原發性失眠癥病人，應用帕羅西汀5～30mg?d-1治療6wk，經匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分及睡眠多導圖檢查評定療效，結果顯示：14例病人，11例好轉，其中7例痊愈，入睡時間縮短，睡眠時間延長，自我評價睡眠質量及日間功能均有明顯改善，顯示帕羅西汀可有效治療失眠癥。抑郁癥病人應用帕羅西汀治療，睡眠質量改善并且日間功能明顯改善，病人易于接受。本研究不足之處在于沒有對照組且例數較少，一個大樣本、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究是必須的。
婦女經前期綜合征(PMDD) 有資料顯示，帕羅西汀可用于治療PMDD。ERIKSSON等對65 例PMDD病人隨機雙盲治療3個月經周期，結果顯示，帕羅西汀明顯優于馬普替林和安慰劑。18例 PMDD病人，接受帕羅西汀5～30mg?d-1，經10個月經周期治療，經前易怒、抑郁心境、食欲增加、焦慮等癥狀均明顯低于治療前，且經10個月經周期治療，性功能方面不良反應無明顯變化。
慢性頭痛 FOSTER等對48例患慢性頭痛病人應用帕羅西汀10～50mg?d-1治療3～9mo， 92％病人每月發作頭痛次數減少≥50％。 LANGEMARK等雙盲對照研究帕羅西汀20～ 30mg?d-1與舒必利200～400mg?d-1治療50例無抑郁的慢性緊張性頭痛病人，8wk末頭痛明顯減輕，但舒必利較帕羅西汀減輕明顯。
早泄 帕羅西汀可延遲射精時間，臨床可用來治療早泄。WALDINGER等報道了2個隨機雙盲對照研究。第一部分研究選擇了60例在性交中一貫早泄者為對象，經隨機分組，分別予氟西汀 20mg?d-1、氟伏沙明100mg?d-1，帕羅西汀20mg ?d-1，舍曲林50mg?d-1或安慰劑治療6wk，讓服藥者自行記時觀察射精時間。結果顯示，與服藥前相比，帕羅西汀的延遲射精作用最強。研究的第二部分選擇了以往元早泄史者與有早泄史者進行對照，隨機予帕羅西汀20mg?d-1或安慰劑治療，結果顯示，帕羅西汀的延遲射精作用不僅存在于有早泄史者，對以往射精時間正常者同樣具有延遲作用。 McMAHON等的2個臨床研究也證實帕羅西汀能明顯延長早泄病人的射精時間，與安慰劑相比有非常顯著性差異。ABDEL-HAMID等治療31 名早泄病人發現，帕羅西汀延長早泄病人的射精時間，療效與丙咪嗪相似，優于手法治療。
其他 另有一些報道顯示帕羅西汀可有效治療頑固性血管逃走性暈厥、創傷后應激障礙、酒精依賴等
不良反應
一般不良反應 帕羅西汀的不良反應少而輕微，可有輕微口干、厭食、惡心、便秘、頭暈、震顫、乏力、性功能障礙等。惡心是最常見的不良反應，發生率占40％;口干和便秘等抗膽堿能作用發生率低于 TCAs，發生率分別為8％與8％。對應用帕羅西汀長期治療的934例研究發現較普遍的不良反應有：頭痛(19％)、出汗(14％)、頭昏(2％)、失眠(12％)、嗜睡(12％)。男性射精延遲和陽痿有報告為10％，女性性功能障礙占2％，較其他SS RIs為多，均于3wk后逐漸減輕或消失，不影響治療。帕羅西汀20～30mg?d-1、氟西汀20mg? d-1及舍曲林50～20mg?d-1不良反應無明顯差別。
嚴重不良反應 帕羅西汀嚴重不良反應報道較少，偶見血管神經性水腫、肝炎、直立性低血壓、震顫、錐體外系癥狀，另有報道應用帕羅西汀治療的65a以上老年人，每年有1/200發生低鈉血癥，低體重是發生低鈉血癥的一個危險因素，許多病例發生在治療3wk內。
戒斷癥狀 治療6mo或更久后，即在持續治療期末停用帕羅西汀，比在急性治療4～8wk時更易出規戒斷反應。臨床表現頭昏、眩暈、走路不穩、惡心、嘔吐、腹瀉、疲倦、肌痛、鼻溢和不適等，癥狀持續可達3wk(平均12d)，重新開始治療24h可緩解，服用苯二氮卓類也可緩解，治療時間短于7wk不出規戒斷癥狀，但長于6mo出現戒斷綜合征的危險性沒有增加。
在老年人中的不良反應 老年人中應用帕羅西汀引起的不良反應與低年齡者相比無明顯增加，但有發生低鈉血癥的危險，應用帕羅西汀與TCAs 治療，不良反應發生頻率分別為61％和74％(P< 0.05)。帕羅西汀與TCAs相比，不良反應明顯減少。
藥物相互作用帕羅西汀不受食物及抗酸藥影響，與其他的5-HT再攝取阻滯藥一樣，帕羅西汀與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)并用可引起5-HT綜合征(血清素綜合征)，主要表現為：高熱、惡心、大汗淋漓、自主神經功能障礙、精神錯亂、震顫、肌陣攣、昏迷乃至死亡。為避免這一嚴重不良反應，與MAOI 并用時至少需間隔2wk。
帕羅西汀對CYP2D6抑制作用很強，可增加同時服用的由此酶代謝的藥物血濃度：如腎上腺素β 受體阻滯藥，1CAs，抗精神病藥(氟哌定醇、奮乃靜、利培酮、硫利達嗪)，抗心律失常藥(美西律、普羅帕酮、思卡胺、氟卡胺)，鴉片類，SSRIs(氟西汀、去甲西酞普蘭)等。對CYP1A2和CYP3A3/4抑制作用很弱。
劑量和用法帕羅西汀的起始劑量為10～20mg? d-1，早餐時頓服，若在2～3wk內療效差，可以每周10mg的速度遞增至50mg?d-1，也是最大劑量。帕羅西汀可與食物同服，以減輕胃腸道反應。帕羅西汀有效的和有較好依從性的劑量是30mg?d-1。老年人和肝、腎功能損害者劑量為20mg?d-1。停藥方法與其他精神藥物相似，需逐漸減量，不宜驟停。
綜上所述，帕羅西汀是一種新型、具有雙重作用抗抑郁藥，療效好，不良反應少，依從性高，對驚恐發作、廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、強迫癥、失眠癥、經前期綜合征、早泄等疾病也有很好的療效。
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